Leonore Vonderlieth wurde 1894 in Mount Pulaski, Illinois, als Kind von George und Catherine Vonderlieth geboren. Im Alter von 12 Jahren zog Leonore mit ihrer Mutter und ihrer Schwester nach Los Angeles, wo sie die High School abschloss und Musik studierte. Während ihres Studiums am Mills College begann sie, Lieder zu schreiben, brach das Studium jedoch ab, um eine Gesangskarriere zu verfolgen. Sie nahm dann den Bühnennamen „Vaughn De Leath“ an. Ihr Gesang reichte von Sopran bis zu tiefem Alt. De Leath passte sich dem aufkommenden, weniger restriktiven Jazz-Gesangsstil der späten 1910er und frühen 1920er Jahre an.
Im Januar 1920 brachte der Erfinder und Radiopionier Lee DeForest sie in das enge Studio seines Senders 2XG im World’s Tower in New York City, wo De Leath „Swanee River“ sendete. Obwohl es nicht, wie manchmal behauptet wird, die erste Live-Sendung war, die sie sang, etablierte sie sich als talentierte Radiosängerin, und De Forest bemerkte später: „Sie war sofort erfolgreich. Ihre Stimme und ihre herzliche, bescheidene Präsenz am Mikrofon waren für diese neue Aufgabe ideal geeignet. Ohne Anleitung schien sie genau zu spüren, was in Gesang und Geplapper notwendig war, um sich erfolgreich zu präsentieren.“ Einigen historischen Berichten über diesen Vorfall zufolge wechselte De Leath, nachdem man sie darauf hingewiesen hatte, dass hohe Töne, die sie mit ihrem natürlichen Sopran sang, die empfindlichen Vakuumröhren des Verstärkers ihres Kohlemikrofons zerbrechen könnten, zu einer tiefen Altstimme und erfand dabei das „Crooning“, das für die nächsten drei Jahrzehnte zum dominierenden Pop-Gesangsstil wurde.
1921, in den Gründungsjahren des kommerziellen Radios, begann De Leath bei WJZ in Newark, New Jersey (einem Sender, der später in New York City als WABC bekannt wurde) zu singen. Sie trat in den frühen bis mittleren 1920er Jahren auch auf der New Yorker Bühne auf, aber das Radio wurde ihr wichtigstes Medium, und sie machte sich als Radiounterhalterin einen Namen. Ihre Plattenkarriere begann 1921. Im Laufe des nächsten Jahrzehnts nahm sie für eine Reihe von Labels auf, darunter Edison, Columbia, Victor, Okeh, Gennett und Brunswick.
Gelegentlich nahm sie unter verschiedenen Pseudonymen für die Tochterlabels einiger dieser Unternehmen auf. Dazu gehörten Gloria Geer, Mamie Lee, Sadie Green, Betty Brown, Nancy Foster, Marion Ross, Glory Clarke, Angelina Marco und Gertrude Dwyer. De Leath hatte ein äußerst vielseitiges Stilspektrum und konnte sich je nach Bedarf als ernsthafte Balladensängerin, verspieltes Mädchen, vampige Kokette oder Varietékomikerin verkleiden.
De Leath nahm auch Lieder für Stummfilme auf und komponierte Lieder wie „Oliver Twist“, das die Sängerin selbst für den Stummfilm Oliver Twist von 1922 schrieb. Zu De Leaths Aufnahmebegleitern gehörten einige der bedeutendsten Jazzmusiker der 1920er Jahre, darunter der Kornettist Red Nichols, der Posaunist Miff Mole, die Gitarristen Dick McDonough und Eddie Lang sowie der Bandleader Paul Whiteman. Sie zeigte ein hohes Maß an instrumentalem Können auf der Ukulele und begleitete sich gelegentlich selbst bei Aufnahmen, darunter dem Hit „Ukulele Lady“ aus dem Jahr 1925 (der im Film Gottes Werk und Teufels Beitrag von 1999 verwendet wurde). Bei Auftritten spielte sie Banjo, Gitarre und Klavier. 1925 sprach sie auf einer Ukulelen-Lehrplatte von May Singhi Breen für das Victor-Label und sang auch.
1923 wurde sie eine der ersten Frauen, die einen Radiosender leitete, WDT in New York City, bei dem sie auch auftrat und ein sechzigköpfiges Orchester leitete. 1928 trat sie in einer experimentellen Fernsehsendung auf und wurde später besonderer Gast bei der Debütsendung der Radioshow The Voice of Firestone. Sie war auch eine der ersten amerikanischen Entertainerinnen, die über transatlantische Radioübertragungen nach Europa sendete. De Leath machte ihre letzte Aufnahme 1931 für das Crown-Label. Ihre letzten landesweiten Netzwerkauftritte hatte sie Anfang der 1930er Jahre. In ihren letzten Jahren trat sie im Radio bei lokalen New Yorker Sendern auf, darunter WBEN in Buffalo.
De Leath war zweimal verheiratet. 1924 heiratete sie den Künstler Leon Geer, von dem sie sich 1935 scheiden ließ. Im folgenden Jahr heiratete sie den Musiker Irwin Rosenbloom, von dem sie sich 1941 scheiden ließ. 1931 verklagte De Leath Kate Smith, weil sie sich als „First Lady des Radios“ bezeichnete. Obwohl Smith eine Zeit lang davon abließ, übernahm sie den Titel nach De Leaths Tod wieder.
Vaughn De Leath starb am 28. Mai 1943 im Alter von nur 48 Jahren in Buffalo, New York. Ein Gewichtsproblem und finanzielle Schwierigkeiten führten Anfang der 1940er Jahre zu Depressionen und Krankheiten. Ihr früher Tod wurde zumindest teilweise auf ihren starken Alkoholkonsum im Kampf gegen die Depression zurückgeführt. Ihre Asche wurde in ihrem Elternhaus in Mount Pulaski, Illinois, begraben.
